Главная > Шторы > Как из аспирина получить уксусную кислоту. Аспирин (ацетилсалициловая кислота). От чего может происходить сгущение крови


Как из аспирина получить уксусную кислоту. Аспирин (ацетилсалициловая кислота). От чего может происходить сгущение крови




Систематическое (ИЮПАК) наименование: 2-ацетоксибензойная кислота
Юридический статус: отпускается только фармацевтом (S2) (Австралия); разрешен к свободной продаже (Великобритания); доступен без рецепта (США).
В Австралии препарат входит в список 2, за исключением внутривенного применения (в этом случае препарат входит в список 4), и используется в ветеринарии (список 5/6).
Применение: чаще всего перорально, также ректально; лизин ацетилсалицилат можно применять внутривенно или внутримышечно
Биодоступность: 80–100%
Связывание с белками: 80–90%
Метаболизм: печеночный, (CYP2C19 и, возможно, CYP3A), некоторая часть гидролизуется в салицилат в стенках пищевода.
Период полураспада: зависит от дозы; 2–3 часа при приеме небольших доз, и до 15–30 часов при приеме крупных доз.
Выделение: моча (80–100%), пот, слюна, кал
Синонимы: 2-ацетоксибензойная кислота; ацетилсалицилат;
ацетилсалициловая кислота; O-ацетилсалициловая кислота
Формула: C9H8O4
Мол. масса: 180.157 г/моль
Плотность: 1.40 г/см³
Точка плавления: 136 °C (277 °F)
Точка кипения: 140 °C (284 °F) (разлагается)
Растворимость в воде: 3 мг/мл (20 °C)
Аспирин (ацетилсалициловая кислота) - это салицилатный препарат, применяемый в качестве анальгетика для облегчения несильных болей, а также в качестве жаропонижающего и противовоспалительного средства. Аспирин также является антитромбоцитным средством и ингибирует производство тромбоксана, который в нормальных условиях связывает молекулы тромбоцитов и создает заплату поверх поврежденных стенок кровеносных сосудов. Поскольку эта заплата также может разрастаться и блокировать кровоток, аспирин используют также для профилактики сердечных приступов, инсульта и сгущения крови. Аспирин в низких дозах применяют сразу после сердечного приступа для снижения риска повторного приступа или отмирания сердечной ткани. Аспирин может быть эффективным средством для профилактики определенных видов рака, особенно рака толстой и прямой кишок. Основными побочными эффектами аспирина являются: язва желудка, желудочные кровотечения и шум в ушах (особенно при приеме в больших дозах). Аспирин не рекомендуется детям и подросткам при гриппоподобных симптомах или вирусных заболеваниях из-за риска развития синдрома Рея. Аспирин входит в группу препаратов под названием «нестероидные противовоспалительные препараты» (НПВП), однако имеет отличный от большинства других НПВП механизм действия. Хотя аспирин и препараты с подобной структурой действуют подобно другим НПВП (проявляя жаропонижающее, противовоспалительное, обезболивающее действия) и ингибируют тот же фермент циклооксигеназы (COX), аспирин отличается от них тем, что действует необратимо и, в отличие от прочих препаратов, воздействует больше на COX-1, чем на COX-2.

Активный компонент аспирина был впервые обнаружен в коре ивы в 1763 году Эдвардом Стоуном из Уэдхем-Колледжа, Оксфорд. Доктор открыл салициловую кислоту, активный метаболит аспирина. Аспирин был впервые синтезирован Феликсом Хоффманом, химиком из немецкой компании Bayer, в 1897 году. Аспирин является одним из наиболее широко используемых лекарственных средств в мире. Ежегодно в мире потребляется приблизительно 40000 тонн аспирина. В тех странах, где аспирин является зарегистрированной торговой маркой от компании Bayer, продается генерик - ацетилсалициловая кислота. Препарат входит в список незаменимых лекарственных средств Всемирной Организации Здравоохранения.

Использование аспирина в медицине

Аспирин применяется для лечения целого ряда симптомов, включая жар, боль, ревматический жар и воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит, перикардит и болезнь Кавасаки. В низких дозах аспирин используется для снижения риска смерти в результате сердечного приступа или инсульта. Существуют данные, что аспирин может применяться для лечения рака кишечника, однако механизм его действия в этом случае не доказан.

Аспирин-анальгетик

Аспирин - это эффективный анальгетик для лечения острых болей, уступающий, однако, ибупрофену, поскольку последний связан с меньшим риском желудочных кровотечений. Аспирин не эффективен при болях, вызванных мышечными спазмами, метеоризмом, вздутием живота или сильными повреждениями кожи. Как и в случае других НПВП, эффективность аспирина увеличивается при приеме в комбинации с . Шипучие таблетки аспирина, такие как Алкозельцер или Blowfish, облегчают боль быстрее обычных таблеток, и эффективно применяются для лечения мигрени. Аспирин в виде мази используется для лечения некоторых типов нейропатических болей.

Аспирин и головная боль

Аспирин, отдельно или в комбинированных формулах, эффективен для лечения некоторых типов головных болей. Аспирин может быть неэффективен для лечения вторичных головных болей (вызванных другими заболеваниями или травмами). Международная классификация заболеваний, связанных с головными болями, выделяет среди первичных головных болей тензионную головную боль (наиболее распространенный вид головных болей), мигрень и кластерные головные боли. Для лечения тензионной головной боли применяют аспирин или другие отпускаемые без рецепта анальгетики. Аспирин, особенно в качестве компонента формулы ацетаминофен/аспирин/ (Excedrin Migraine), считается эффективным средством первой линии для лечения мигрени, и сравним по эффективности с низкими дозами суматриптана. Препарат наиболее эффективен для остановки мигрени в ее начале.

Аспирин и жар

Аспирин воздействует не только на боль, но и на жар через систему простагландина путем необратимого ингибирования COX. Несмотря на то, что аспирин широко одобрен для использования у взрослых, множество медицинских обществ и регулирующих агентств (включая Американскую Академию Семейных Терапевтов, Американскую Академию Педиатров и Комиссию по продовольствию и медикаментам FDA) не рекомендуют использовать аспирин в качестве жаропонижающего средства для детей. Аспирин может быть связан с риском развития синдрома Рея, редкого, но зачастую смертельного заболевания, связанного с применением аспирина или других салицилатов у детей в случае вирусной или бактериальной инфекции. В 1986 году FDA обязало производителей помещать на все этикетки с аспирином предупреждение о рисках использования аспирина у детей и подростков.

Аспирин и сердечные приступы

Первые исследования воздействия аспирина на сердце и сердечные приступы были проведены в начале 1970-х годов профессором Питером Слейтом, заслуженным профессором медицины сердца из Оксфордского Университета, сформировавшим Общество Исследования Аспирина. В некоторых случаях аспирин может применяться для профилактики сердечных приступов. В более низких дозах аспирин эффективен для профилактики развития существующих сердечнососудистых заболеваний, а также для снижения риска развития этих заболеваний у лиц с историей подобных заболеваний. Аспирин менее эффективен для лиц с низким риском сердечного приступа, например, для людей, никогда не сталкивавшихся с подобными заболеваниями в прошлом. В некоторых исследованиях рекомендуется прием аспирина на постоянной основе, в то время как в других такое использование не рекомендуется из-за побочных эффектов, таких как желудочные кровотечения, которые обычно перевешивают любую потенциальную пользу препарата. При использовании аспирина в профилактических целях может наблюдаться феномен резистентности к аспирину, проявляющийся в снижении эффективности препарата, что может повлечь за собой увеличение риска сердечного приступа. Некоторые авторы предлагают перед началом курса лечения осуществлять тестирование резистентности к аспирину или другим антитромботическим препаратам. Аспирин также был предложен в качестве компонента препарата для лечения сердечнососудистых заболеваний.

Послехирургическое лечение

Агентство США по исследованиям в области здравоохранения и рекомендациям качества рекомендует долговременное использование аспирина после процедуры чрезкожного коронарного вмешательства, например, установки стента коронарной артерии. Зачастую аспирин комбинируют с ингибиторами рецепторов аденозиндифосфата, такими как клопидогрель, прасугрель или тикагрелол, для предотвращения сгущения крови (двойная антитромбоцитная терапия). Рекомендации по использованию аспирина в Соединенных Штатах и в Европе несколько отличаются относительно того, как долго и по каким показаниям следует осуществлять такую комбинированную терапию после хирургического вмешательства. В США двойная антитромбоцитарная терапия рекомендуется на срок минимум 12 месяцев, а в Европе – 6–12 месяцев после использования стента, содержащего лекарственные препараты. Однако, рекомендации в обеих странах согласуются в вопросе бессрочного использования аспирина после завершения курса антитромбоцитарной терапии.

Аспирин и профилактика рака

Было широко изучено воздействие аспирина на рак, особенно на рак кишки. Многочисленные мета-анализы и обзоры указывают, что постоянное использование аспирина снижает долговременный риск рака кишки и смертности. Однако, не была выявлена взаимосвязь между дозой аспирина, продолжительностью использования и различными показателями риска, в том числе смертностью, прогрессированием заболевания и риском развития заболевания. Хотя большая часть данных относительно аспирина и риска рака кишки поступает от обсервационных исследований, а не от рандомизированных контролируемых исследований, имеющиеся данные рандомизированных испытаний показывают, что долговременное использование низких доз аспирина может быть эффективным в предотвращении некоторых типов рака кишки. В 2007 году Профилактическая Служба США выпустила директиву по данному вопросу, дав использованию аспирина для предотвращения рака кишки рейтинг «D». Служба также не рекомендует врачам использовать аспирин в этих целях.

Другие использования аспирина

Аспирин применяется в качестве терапии первой линии при симптомах жара и боли в суставах при остром ревматическом жаре. Лечение часто длится в течение одной-двух недель, и препарат редко назначают на большие промежутки времени. После избавления от жара и боли, необходимость в приеме аспирина отпадает, однако препарат не снижает риска сердечных осложнений и остаточной ревматической болезни сердца. Напроксен имеет равную аспирину эффективность и является менее токсичным, однако, из-за ограниченных клинических данных, напроксен рекомендуется только в качестве второй линии лечения. Детям аспирин рекомендуют только при болезни Кавасаки и ревматическом жаре, из-за отсутствия высококачественных данных о его эффективности. В низких дозах аспирин демонстрирует среднюю эффективность в предотвращении предэклампсии.

Резистентность к аспирину

У некоторых людей аспирин не столь эффективно воздействует на тромбоциты, как у других. Этот эффект получил название «аспириновая резистентность», или нечувствительность. В одном исследовании было показано, что женщины более склонны к резистентности, чем мужчины. Аггрегационное исследование с участием 2930 пациентов показало, что у 28% пациентов развивается резистентность к аспирину. Исследование 100 пациентов-итальянцев показало, что, с другой стороны, из 31% пациентов, резистентных к аспирину, только у 5% наблюдалась действительная резистентность, а у остальных – некомплаентность (несоблюдение норм приема препарата). Другое исследование с участием 400 здоровых добровольцев показало, что ни у одного из пациентов не наблюдалось действительной резистентности, однако у некоторых наблюдалась «псевдорезисентность, отражающая отложенную или сниженную абсорбцию препарата».

Дозировка аспирина

Таблетки аспирина для взрослых производятся в стандартных дозировках, которые немного отличаются в разных странах, например, 300 мг в Британии и 325 мг в США. Сниженные дозировки также связаны с имеющимися стандартами, например, 75 мг и 81 мг. Таблетки по 81 мг условно называют «детской дозой», хотя их не рекомендуют использовать для детей. Разница между таблетками по 75 и 81 мг не имеет существенного медицинского значения. Интересно, что в США таблетки по 325 мг эквивалентны 5 гранам аспирина, использующимся до метрической системы, применяемой в наши дни. В общем, для лечения жара или артрита, взрослым рекомендуется прием аспирина 4 раза в день. Для лечения ревматического жара исторически используются дозы, близкие к максимальным. Для профилактики ревматоидного артрита у лиц с имеющимся или подозреваемым заболеванием коронарной артерии, рекомендуется прием более низких доз один раз в день. Профилактическая служба США рекомендует использовать аспирин для первичной профилактики коронарных заболеваний сердца у мужчин в возрасте 45–79 лет и женщин в возрасте 55–79 лет, только если потенциальные положительные эффекты (снижение риска инфаркта миокарда у мужчин или инсульта у женщин), превышают потенциальный риск желудочных повреждений. Исследование Инициативы во Имя Здоровья Женщин продемонстрировало, что регулярный прием аспирина в низких дозах (75 или 81 мг) у женщин снижает риск смерти в результате сердечнососудистых заболеваний на 25% и на 14% - риск смерти в результате других причин. Использование аспирина в низких дозах также связано со снижением риска сердечнососудистых заболеваний, и дозы, равные 75 или 81 мг/день, могут оптимизировать эффективность и безопасность для пациентов, принимающих аспирин в целях долговременной профилактики. У детей с заболеванием Кавасаки, доза аспирина основывается на данных по массе тела. Прием препарата начинают с четырех раз в день в течение максимум четырех недель, а затем, в течение следующих 6-8 недель, принимают препарат в более низких дозах один раз в день.

Побочные эффекты аспирина

Противопоказания

Аспирин не рекомендуется лицам с аллергией на ибупрофен или напроксен или лицам с непереносимостью к салицилату, или более обобщенной непереносимость к НПВП. Осторожность следует соблюдать лицам, страдающим астмой или бронхоспазмами, вызванными приемом НПВП. Поскольку аспирин воздействует на стенки желудка, производители рекомендуют пациентам, страдающим язвой желудка, диабетом или гастритом, проконсультироваться с врачом перед началом использования аспирина. Даже при отсутствии вышеперечисленных условий, при совместном приеме аспирина с или алкоголем возрастает риск желудочных кровотечений. Пациентам с гемофилией или другими расстройствами кровотечения не рекомендуется прием аспирина или других салицилатов. Аспирин может вызывать гемолитическую анемию у лиц с генетическим заболеванием дефицит глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы, особенно в больших дозах и в зависимости от тяжести заболевания. Использование аспирина при лихорадке денге не рекомендуется из-за увеличения риска кровотечений. Аспирин также не рекомендуют лицам, страдающим заболеваниями почек, гиперурикемией или подагрой, поскольку аспирин ингибирует способность почек к экскреции мочевой кислоты, и, таким образом, может обострить эти заболевания. Аспирин не рекомендуют принимать детям и подросткам для лечения симптомов гриппа и простуды, поскольку такое использование может быть связано с развитием синдрома Рея.

Желудочно-кишечный тракт

Было показано, что аспирин увеличивает риск желудочных кровотечений. Даже несмотря на наличие таблеток аспирина с энтеросолюбильным покрытием, позиционирующихся как «мягкие для желудка», в одном исследовании было показано, что даже это не помогает снизить вредное воздействие аспирина на желудок. При сочетании аспирина с другими НПВП риск также увеличивается. При использовании аспирина в сочетании с клопидогрелем или риск желудочных кровотечений также увеличивается. Блокада аспирином COX-1 вызывает защитную реакцию в виде увеличения COX-2. Применение ингибиторов COX-2 и аспирина приводит к увеличению эрозии слизистой оболочки желудка. Таким образом, следует проявлять осторожность при сочетании аспирина с любыми натуральными добавками, ингибирующими COX-2, такими как экстракты чеснока, куркумин, черника, сосновая кора, гинкго, рыбий жир, генистейн, кверцетин, резорцин и другими. Для снижения вредного воздействия аспирина на желудок, помимо использования энтеросолюбильных покрытий, компании-производители применяют «буферный» метод. «Буферные» вещества служат для предотвращения скопления аспирина на стенках желудка, однако эффективность таких препаратов оспаривается. В качестве «буферов» используются почти любые средства, применяемые в антацидах. В препарате Bufferin, например, используется MgO. В других препаратах применяется CaCO3. Не так давно для защиты желудка при приеме аспирина в него стали добавлять витамин C. При совместном приеме наблюдается снижение количества повреждений, по сравнению с применением аспирина в отдельности.

Центральное воздействие аспирина

В экспериментах на крысах было показано, что большие дозы салицилата, метаболита аспирина, вызывают временный звон в ушах. Это происходит в результате воздействия на арахидоновую кислоту и каскад NMDA рецепторов.

Аспирин и синдром Рея

Синдром Рея, редкое, но очень опасное заболевание, характеризуется острой энцефалопатией и жировой инфильтрацией печени, и развивается при приеме аспирина у детей и подростков в целях снижения температуры или для лечения других симптомов. С 1981 по 1997 годы в США было зафиксировано 1207 случаев развития синдрома Рея среди пациентов моложе 18 лет. В 93% случаев пациенты ощущали плохое самочувствие за три недели до развития синдрома Рея, и чаще всего жаловались на респираторные инфекции, ветряную оспу или диарею. В организме у 81.9% детей были обнаружены салицилаты. После того, как была доказана связь между синдромом Рея и приемом аспирина и были приняты меры безопасности (в том числе обращение главного санитарного врача и изменения на упаковках), прием аспирина детьми в США резко снизился, что повлекло за собой снижение случаев развития синдрома Рея; похожая ситуация наблюдалась и в Великобритании. FDA США не рекомендует принимать аспирин или аспиринсодержащие продукты детям до 12 лет при наличии симптомов жара. Регулирующее агентство Великобритании по медицинским средствам и лекарственным препаратам не рекомендует принимать аспирин детям до 16 лет без назначения врача.

Аллергические реакции на аспирин

У некоторых людей аспирин может вызывать симптомы, напоминающие аллергию, в том числе покраснение и опухание кожи и головную боль. Эта реакция вызвана непереносимостью салицилата и является не аллергией в прямом смысле слова, а, скорее, неспособностью метаболизировать даже небольшое количество аспирина, что может быстро привести к передозировке.

Другие побочные эффекты аспирина

У некоторых людей аспирин может вызывать ангиоэдему (опухание тканей кожи). В одном исследовании было показано, что у некоторых пациентов ангиоэдема развивается через 1-6 часов после приема аспирина. Однако, ангиоэдема развивалась только при приеме аспирина в сочетании с другими НПВП. Аспирин вызывает увеличение риска церебральных микрокровотечений, которые на МРТ показаны как темные пятна диаметром 5-10 мм или меньше. Эти кровотечения могут быть первыми признаками ишемического инсульта или гемморагического инсульта, болезни Бинсвангера и болезни Альцгеймера. Исследование группы пациентов, принимавших среднюю дозу аспирина 270 мг в день, показало среднее абсолютное увеличение риска гемморагического инсульта, равное 12 случаям среди 10000 человек. В сравнении, абсолютное снижение риска инфаркта миокарда равнялось 137 случаям среди 10000 человек, а снижение риска ишемического инсульта - 39 случаям среди 10000 человек. В случае уже имеющегося геморрагического инсульта, использование аспирина увеличивает риск смертности, при этом дозы, равные примерно 250 мг в день, вызывают снижение риска смертности в течение трех месяцев после геморрагического инсульта. Аспирин и другие НПВП могут вызывать гиперкалемию путем ингибирования синтеза простагландина; однако, эти препараты не склонны вызывать гиперкалемию при условии нормального печеночного функционирования. Аспирин может до 10 дней увеличивать послеоперационные кровотечения. В одном исследовании было показано, что 30 пациентам элективной хирургии из 6499 из-за кровотечений потребовалось проведение повторных операций. У 20 пациентов наблюдались диффузные кровотечения, а у 10 - местные. У 19 из 20 пациентов, диффузные кровотечения были связаны с предоперативным использованием аспирина в одиночку или в сочетании с другими НПВП.

Передозировка аспирином

Передозировка аспирином может быть острой или хронической. Острая передозировка связана с однократным приемом крупной дозы аспирина. Хроническая передозировка связана с длительным приемом доз выше рекомендованной нормы. Острая передозировка связана с 2% риском смертности. Хроническая передозировка более опасна и чаще имеет летальный исход (в 25% случаев); хроническая передозировка особенно опасна у детей. При отравлении применяются различные средства, в том числе активированный уголь, натрий дикарбонат, внутривенный прием декстрозы и соли и диализ. Для постановки диагноза при отравлении используют измерения салицилата, активного метаболита аспирина, в плазме, при помощи автоматизированных методов спектрофотометрии. Уровни салицилата в плазме при приеме обычной дозы составляют 30–100 мг/л, 50–300 мг/л при приеме высоких доз и 700–1400 мг/л при острой передозировки. Салицилат также производится в результате применения висмут субсалицилата, метил салицилата и натрий салицилата.

Взаимодействия аспирина с другими препаратами

Аспирин может взаимодействовать с другими препаратами. Например, азетазоламид и хлорид аммония усиливают вредное воздействие салицилатов, алкоголь же усиливает желудочные кровотечения при приеме аспирина. Аспирин может смещать некоторые препараты с участков связи с белками, в том числе антидиабетические препараты толбутамил и хлорпропамид, метотрексат, фенитоин, пробенецид, вальпроевую кислоту (путем вмешивания в бета-окисление, важную часть метаболизма вальпроата), и другие НПВП. Кортикостероиды могут также снижать концентрации аспирина. Ибупрофен может снижать антитромбоцитное действие аспирина, используемое для защиты сердца и предотвращения инсульта. Аспирин может снижать фармакологическую активность шпиронолактона. Аспирин соревнуется с пиницилином G за почечную канальцевую секрецию. Аспирин может также ингибировать абсорбцию витамина C.

Химические характеристики аспирина

Аспирин быстро расщепляется в растворах аммоний ацетата или ацетатов, карбонатов, цитратов или гидроксидов щелочных металлов. Он стабилен в сухом виде, однако подвергается значительному гидролизу при контакте с ацетиловой или салициловой кислотой. В реакции с щелочью быстро происходит гидролиз, и сформированные чистые растворы могут состоять полностью из ацетата или салицилата.

Физические характеристики аспирина

Аспирин, ацетиловое производное салициловой кислоты, представляет собой белое кристаллическое слабокислое соединение с точкой плавления 136 °C (277 °F), и точкой кипения 140 °C (284 °F). Константа кислотной диссоциации вещества (pKa) составляет 25 °C (77 °F).

Синтез аспирина

Синтез аспирина классифицируется как реакция эстерификации. Салициловую кислоту обрабатывают ацетиловым ангидридом, кислотным производным, вызывая химическую реакцию, которая превращает гидроксигруппу салициловой кислоты в эфирную группу (R-OH → R-OCOCH3). В результате этого образуется аспирин и ацетиловая кислота, которая считается побочным продуктом этой реакции. В качестве катализаторов обычно используются небольшие количества сульфуровой кислоты (а иногда - фосфоровой кислоты).

Механизм действия аспирина

Открытие механизма действия аспирина

В 1971 году британский фармаколог Джон Роберт Вейн, который в дальнейшем был принят в Королевский Хирургический Колледж Лондона, продемонстрировал, что аспирин подавляет производство простагландинов и тромбоксанов. За это открытие ученый был награжден Нобелевской Премией по Медицине 1982 года, совместно с Суне Бергстрём и Бенгтом Самуэльсоном. В 1984 году ему был присвоен титул рыцаря-бакалавра.

Подавление простагландинов и тромбоксанов

Способность аспирина подавлять производство простагландинов и тромбоксанов связана с его необратимой инактивацией фермента циклооксигеназы (COX; официальное название - простагландин-эндопероксид синтаза), связанным с синтезом простагландина и тромбоксана. Аспирин действует в качестве ацетилирующего вещества, при ковалентном присоединении ацетиловой группы к остатку на активном участке фермента COX. В этом состоит основное отличие аспирина от других НПВП (таких как диклофенак и ибупрофен), которые являются обратимыми ингибиторами. Аспирин в низких дозах необратимо блокирует образование тромбоксана A2 в тромбоцитах, оказывая ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов в течение их жизненного цикла (8–9 дней). Благодаря этому антитромботическому действию, аспирин применяется для снижения риска сердечного приступа. Аспирин в дозе 40 мг в день может ингибировать большой процент максимального высвобождения тромбоксана A2, с небольшим воздействием на синтез простагландина I2; однако, высокие дозы аспирина могут усиливать ингибирование. Простагландины, местные гормоны, производимые в организме, проявляют различные эффекты, в том числе влияют на трансмиссию болевых сигналов в мозг, модуляцию гипоталамного термостата и воспаления. Тромбоксаны отвечают за агрегацию тромбоцитов, которые формируют сгустки крови. Основной причиной сердечного приступа является сгущение крови, и аспирин в низких дозах признается эффективным средством профилактики острого инфаркта миокарда. Нежелательным побочным эффектом антитромботического действия аспирина является то, что он может спровоцировать чрезмерные кровотечения.

Ингибирование COX-1 и COX-2

Существует, по меньшей мере, два типа циклооксигеназы: COX-1 and COX-2. Аспирин необратимо ингибирует COX-1 и модифицирует ферментную активность COX-2. COX-2 обычно производит простаноиды, большинство из которых являются провоспалительными. Аспирин-модифицированный PTGS2 производит липоксины, большая часть которых являются противовоспалительными. Для ингибирования только PTGS2 и снижения риска желудочно-кишечных побочных эффектов были разработаны НПВП нового поколения, ингибиторы COX-2. Однако, не так давно ингибиторы COX-2 нового поколения, такие как рофекоксиб (Vioxx) были выведены с рынка, после поступления данных о том, что ингибиторы PTGS2 увеличивают риск сердечного приступа. Клетки эндотелия экспрессируют PTGS2, и, путем селективного ингибирования PTGS2, снижают производство простагландина (а именно, PGI2; простациклина), в зависимости от уровней тромбоксана. Таким образом, снижается защитный антикоагулятивный эффект PGI2 и возрастает риск тромбов и сердечных приступов. Поскольку тромбоциты не имеют ДНК, они не могут синтезировать новый PTGS. Аспирин необратимо ингибирует фермент, в чем и состоит наиболее важное его отличие от обратимых ингибиторов.

Дополнительные механизмы действия аспирина

Аспирин имеет, по меньшей мере, три дополнительных механизма действия. Он блокирует окислительное фосфорилирование в хрящевидных (и почечных) митохондриях, путем диффузии с участка внутренней мембраны в качестве переносчика протонов обратно в пространство митохондрия, где он вновь ионизируется для высвобождения протонов. Короче говоря, аспирин буферизует и переносит протоны. При приеме в больших дозах, аспирин может вызывать жар, из-за температурного выброса от цепи транспорта электронов. Кроме того, аспирин способствует формированию NO-радикалов в организме, что, как было показано в опытах на мышах, является независимым механизмом снижения воспаления. Аспирин уменьшает адгезию лейкоцитов, что является важным механизмом иммунной защиты от инфекций; однако, эти данные не являются убедительным доказательством эффективности аспирина против инфекций. Более новые данные также показывают, что салициловая кислота и ее производные модулируют сигнализацию через NF-κB. NF-κB, транскрипционный факторный комплекс, играет важную роль во многих биологических процессах, включая воспаление. В организме аспирин быстро распадается до салициловой кислоты, которая сама по себе обладает противовоспалительным, противотемпературным и анальгетическим действием. В 2012 году было показано, что салициловая кислота активирует AMP-активированную протеинкиназу, что может быть возможным объяснением некоторых эффектов салициловой кислоты и аспирина. Ацетил в молекуле аспирина также оказывает особое воздействие на организм. Ацетиляция клеточных белков - это важный феномен, влияющий на регуляцию функции белков на посттрансляционном уровне. Последние исследования показывают, что аспирин может ацетилировать не только изоферменты COX. Эти реакции ацетиляции могут объяснить многие из необъяснимых до настоящего времени эффектов аспирина.

Гипоталамно-гипофизарно-надпочечниковая активность

Аспирин, как и другие лекарственные средства, воздействующие на синтез простагландина, оказывает мощное воздействие на гипофиз, и косвенно воздействует на некоторые гормоны и физиологические функции. Было непосредственно доказано воздействие аспирина на гормон роста, пролактин и тиреотропный гормон (при относительном воздействии на T3 и T4). Аспирин снижает эффект вазопрессина и увеличивает эффект налоксона путем секреции адренокортикотропного гормона и кортизола в гипоталамно-гипофизарно-надпочечниковой оси, что происходит путем взаимодействия с эндогенными простагландинами.

Фармакокинетика аспирина

Салициловая кислота является слабой кислотой и очень малая ее часть ионизируется в желудке после перорального применения. Ацетилсалициловая кислота слабо растворима в кислотной среде желудка, благодаря чему ее абсорбция может быть отложена на 8-24 часа при приеме в высоких дозах. Увеличенный pH и большая площадь покрытия тонкой кишки способствует быстрому поглощению аспирина на этом участке, что, в свою очередь, способствует большему растворению салицилата. Однако при передозировке аспирин растворяется значительно медленнее, и его концентрации в плазме могут увеличиваться в течение 24 часов после приема. Около 50–80% салицилата в крови связывается с белком , а остальная часть остается в активной ионизированной форме; связывание протеинов зависит от концентрации. Насыщение участков связывания приводит к увеличению количества свободного салицилата и увеличению токсичности. Объем распределения равен 0.1–0.2 л/кг. Ацидоз увеличивает объем распределения из-за увеличения клеточного проникновения салицилатов. 80% терапевтической дозы салициловой кислоты метаболизируется в печени. При связывании с формируется салицилуровая кислота, а с глюкуроновой кислотой - салициловая кислота и фенольный глюкоронид. Эти метаболические пути имеют лишь ограниченные возможности. Небольшое количество салициловой кислоты также гидролизуется в гентизиновую кислоту. При приеме больших доз салицилата, кинетика смещается с первого к нулевому порядку, по мере насыщения метаболических путей и увеличения важности почечной экскреции. Салицилаты выделяются из организма при помощи почек в виде салицилуровой кислоты (75%), свободной салициловой кислоты (10%), салицилового фенола (10%) и ацильных глюкуронидов (5%), гентизиновой кислоты (< 1%) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При приеме небольших доз (меньше 250 мг у взрослых), все пути проходят кинетику первого порядка, при этом период полувыведения составляет от 2.0 до 4.5 часов. При приеме больших доз салицилата (больше 4 г), период полураспада увеличивается (15–30 часов), поскольку биотрансформация включает в себя образование салицилуровой кислоты и насыщение салицил фенольного глюкоронида. При увеличении pH мочи с 5 до 8 наблюдается увеличение почечного клиренса в 10-20 раз.

История открытия аспирина

Травяные экстракты, включающие кору ивы и таволги (спиреи), активным ингредиентом которых является салициловая кислота, с античных времен применяются для облегчения головных болей, боли и жара. Отец современной медицины Гиппократ (460 – 377 гг. до н.э.) описал использование порошка из коры и листьев ивы для облегчения таких симптомов. Французский химик Чарльз Фредерик Герхард впервые изготовил ацетилсалициловую кислоту в 1853 году. Во время работы над синтезом и свойствами различных кислотных ангидридов, он смешал ацетил хлорид с натриевой солью салициловой кислоты (натрий салицилатом). Последовала мощная реакция, и получившийся в результате сплав был содифицирован. Герхард назвал это соединение «салицил-ацетиловый ангидрид» (wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure). 6 лет спустя, в 1859 году, фон Гильм получил аналитически чистую ацетилсалициловую кислоту (которую он назвал acetylierte Salicylsäure, ацетилированная салициловая кислота) в ходе реакции салициловой кислоты и ацетил хлорида. В 1869 году Шрёдер, Принцорн и Краут повторили опыты Герхарда и фон Гильма и сообщили, что обе реакции приводят к синтезу одного и того же вещества - ацетилсалициловой кислоты. Они впервые описали правильную структуру вещества (в которой ацетиловая группа присоединена к фенольному кислороду). В 1897 году химики из Bayer AG произвели синтетически измененную версию салицина, экстрагированную из растения Filipendula ulmaria (таволга), которая вызывает меньшее раздражение желудка, по сравнению с чистой салициловой кислотой. До сих пор не ясно, кто был главным химиком, задумавшим этот проект. Bayer сообщила, что работа была проведена Феликсом Хоффманном, однако еврейский химик Артур Эйченгрун заявил позднее, что именно он был главным разработчиком и записи о его вкладе были уничтожены во время нацистского режима. Новый препарат, формально ацетилсалициловая кислота, был назван компанией Bayer AG «Aspirin», по старому ботаническому названию растения, в котором она содержится (таволга), Spiraea ulmaria. Слово «Aspirin» является производным слов «acetyl» и «Spirsäure», старого немецкого слова для обозначения салициловой кислоты, которое, в свою очередь, происходит от латинского «Spiraea ulmaria». К 1899 году Bayer уже занимался продажей аспирина по всему миру. Популярность аспирина возросла в первой половине 20го столетия, благодаря его предполагаемой эффективности в лечении эпидемии испанского гриппа 1918 года. Недавние исследования, однако, показывают, что повальная смертность от гриппа 1918 года частично была вызвана аспирином, однако это заявление является спорным и не широко признается в ученых кругах. Популярность аспирина привела к возникновению жесткой конкуренции и разделению брендов аспирина, особенно после окончания действия американского патента Bayer в 1917 году. После появления на рынке (ацетаминофена) в 1956 году и ибупрофена в 1969 году, популярность аспирина несколько уменьшилась. В 1960х и 1970х годах Джон Вэйн и его команда обнаружили основные механизмы действия аспирина, а клинические испытания и другие исследования, проведенные в период с 1960-1980 гг. продемонстрировали, что аспирин является эффективным препаратом против сгущения крови. В последних декадах 20-го века продажи аспирина вновь выросли, и остаются на достаточно высоком уровне и по сей день.

Торговая марка аспирина

В рамках репараций Версальского Договора 1919 года после поражения Германии в первой мировой войне, аспирин (а также героин) потеряли статус зарегистрированной торговой марки во Франции, России, Великобритании и США, где они стали генериками. На сегодняшний день аспирин считается генериком в Австралии, Франции, Индии, Ирландии, Новой Зеландии, Пакистане, Ямайке, Колумбии, Филиппинах, Южной Африке, Великобритании и США. Аспирин, с заглавной «A», остается зарегистрированной торговой маркой компании Bayer в Германии, Канаде, Мексике и более 80 других странах, где торговая марка является собственностью компании Bayer.

Использование аспирина в ветеринарии

Иногда аспирин используется для облегчения боли или в качестве антикоагулянта в ветеринарии, в первую очередь у собак и иногда у лошадей, хотя в настоящее время используются новые лекарственные средства с меньшим количеством побочных эффектов. У собак и лошадей проявляются желудочно-кишечные побочные эффекты аспирина, связанные с салицилатами, однако аспирин часто применяют для лечения артрита у пожилых собак. Аспирин продемонстрировал эффективность при ламините (воспалении копыта) у лошадей, однако его больше не применяют в этих целях. Аспирин можно использовать у животных только под пристальным наблюдением врача; в частности, в организме кошки отсутствуют глюкоронидные конъюгаты, которые способствуют экскреции аспирина, в результате чего даже небольшие дозы препарата могут быть для них потенциально токсичными.

,

Acidum acetylsalicylicum

Количественное определение.

Метод ацидиметрии.

Точную навеску препарата помещают в колбу с притертой пробкой, растворяют в воде, прибавляют эфир, несколько капель смешанного индикатора (1 мл раствора метилового оранжевого и 1 мл раствора метиленового синего) и титруют 0,5 М раствором соляной кислоты до появления сиреневой окраски в водном слое.

Хранение . В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действий света, в сухом месте.

Применение. Противоревматическое, противовоспалительное, болеутоляющее, жаропонижающее средство.

Применять только после еды, запивать молоком, слизью, т.к. в желудке выделяется свободная салициловая кислота, обладающая кератолитическим действием (расплавляет стенки желудка, вызывает желудочные кровотечения → язву), назначают с содой. Также оказывает токсическое действие на сердце, поэтому назначают с кофеином.

Салициловый эфир уксусной кислоты

С 9 Н 8 O 4 М. в. 180,16

Получение. Из салициловой кислоты и уксусного ангидрида.

Описание . Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха или со слабым запахом, слабокислого вкуса. Препарат устойчив в сухом воздухе, во влажном постепенно гидролизуется с образованием уксусной и салициловой кислот.

Растворимость . Мало растворим в воде, легко растворим в спирте, растворим в хлороформе, эфире, в растворах едких и углекислых щелочей.

Подлинность .

1) Щелочной гидролиз препарата с последующим выделением салициловой кислоты, наличие которой доказывают по реакции с хлоридом окисного железа, и уксусной кислоты – доказывают по реакции образования уксусно-этилового эфира. Препарата кипятят в течение 3 минут с раствором едкого натра, затем охлаждают и подкисляют разведенной серной кислотой; выделяется белый кристаллический осадок. Раствор сливают в другую пробирку и добавляют к нему спирт и концентрированную серную кислоту; раствор имеет запах уксусно-этилового эфира. К осадку добавляют несколько капель раствора хлорида окисного железа; появляется фиолетовое окрашивание.

2) Реакция с реактивом Марки (в фарфоровой чашке). Препарат помещают в фарфоровую чашку, добавляют концентрированной серной кислоты, перемешивают и добавляют несколько капель воды; ощущается запах уксусной кислоты. Затем добавляют формалин; появляется розовое окрашивание.

Количественное определение .

1) Метод алкалиметрии.

Точную навеску препарата растворяют в нейтрализованном по фенолфталеину (5-6 капель) спирте и охлаждают до 8 - 9°. Раствор титруют с тем же индикатором 0,1М раствором едкого натра до розового окрашивания.



Формула прямого титрования.

2) Метод ацидиметрии после гидролиза.

NaOH + HCl = NaCl + H 2 O

Формула обратного титрования.

Хранение . В хорошо укупоренной таре.

Применение . Противоревматическое, противовоспалительное, болеутоляющее, жаропонижающее средство.

Препараты. Таблетки 0,25; 0,5; входит в состав сложных лекарственных форм.

Дает отсыревающие смеси с уротропином, карбонатами.

Химические свойства аспирина

а) Окраска индикаторов

При реакции среды индикаторы поменяли свои окраски, что свидетельствует о наличии кислой среды:

б)При нагревании с гидроксидом натрия (NaOH) в водном растворе ацетилсалициловая кислота гидролизуется до салицилата натрия и ацетата натрия:

в) Гидролиз ацетилсалициловой кислоты.

Реакция идет при нагревании смеси аспирина с водой, при этом появляется слабый запах уксуса. Выделяющуюся уксусную кислоту я обнаружил по запаху и с помощью индикатора: лакмус изменил свою окраску с синего на красную, что свидетельствует о наличии кислой среды. Из уравнения видим наличие двух кислот.

При кипячении с водой аспирин распадается на салициловую и уксусную кислоты:

г) Реакция обмена по карбоксильной группе.

Для этой реакции использовали питьевую соду. Реакция идет с выделением углекислого газа.


Проведенные мной реакции доказывают принадлежность ацетилсалициловой кислоты к классу органических кислот.

Качественные реакции на ацетилсалициловую кислоту

Ацетилсалициловая кислота вступает в различные химические реакции, которые могут служить для ее обнаружения:

FeCl3 (хлорид железа (III)) - Фиолетовое окрашивание.

Реактив Коберта - Розовое окрашивание.

CuSO4 (сульфат меди(II)

Биологические свойства

При растворении аспирина в горячем солевом растворе происходит гидролиз ацетилсалициловой кислоты. Реакция идет при нагревании смеси аспирина с водой, при этом одним из продуктов гидролиза является салициловая кислота. (Данное свойство аспирина доказано проведенным экспериментом в разделе «Химические свойства кислоты».)

Салициловая кислота уже в незначительной концентрации препятствует росту дрожжевых и плесневых грибков, а также некоторых бактерий.

1. С целью проверки данных свойств аспирина мною проведен опыт с кусочками хлеба.

2. При взаимодействии водного раствора аспирина с кусочками свежего куриного мяса образовался белый осадок, сама структура и цвет мышечной не изменились.

Исследование разнообразных лекарств в домашней аптечке

Теперь я могу устроить ревизию в домашней аптечке и исследовать самые разнообразные лекарства: жаропонижающие, препараты от головной боли, от ревматизма и другие, на содержание ацетилсалициловой кислоты или ее эфиров. Несмотря на важность и полезность аспирина, необходимо помнить, что он категорически запрещен для применения детям младше 18 лет в связи с риском развития такого опасного осложнения, как синдром Рейе (острая печеночная энцефалопатия). Также применение аспирина вызывает раздражение желудочно-кишечного тракта и противопоказан пациентам с язвенной болезнью, гастритом и пр. Поэтому ацетилсалициловая кислота применяется в составе комбинированных препаратов, куда входят все необходимые компоненты для устранения симптомов простуды и гриппа.

В составе этих лекарств указано, что в них входит ацетилсалициловая кислота.

Обнаружение ацетилсалициловой кислоты в парацетамоле

Для обнаружения ацетилсалициловой кислоты в парацетамоле использовали качественную реакцию с реактивом Коберта. Для этого налили в пробирку 3 мл концентрированной серной кислоты и осторожно добавили 3 капли формалина. Небольшое количество растворенного в воде парацетамола мы поместили в пробирку, добавили две капли серной кислоты и через несколько минут смешали с одной каплей реактива, вскоре у нас получилось розовое окрашивание

Влияние аспирина на организм

В России аспирин чаще всего применяют как жаропонижающее средство. Но во многих других странах аспирин используют как болеутоляющий препарат для снятия головной и зубной боли, болей в суставах и так далее. Этим полезные свойства аспирина не исчерпываются, но, к сожалению, есть у него и отрицательные свойства.

Аспирин снижает тромбообразование, воздействуя на процессы агрегации (склеивания) тромбоцитов, поэтому он нашёл применение в лечении и профилактике тромбозов. При этом аспирин противопоказан людям: при индивидуальной непереносимости препарата; при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивном гастрите, язвенном колите, при геморрагическом диатезе (нарушении свертываемости крови, сопровождающейся повышенной кровоточивостью); при бронхиальной астме, возникающей на фоне приёма аспирина; при беременности и кормлении грудью ребёнка; детям до 15 лет с вирусными инфекциями (могут возникать тяжёлые нарушения со стороны центральной нервной системы и печени); при нарушении функций почек и печени; при одновременном лечении препаратами, понижающими свёртывание крови; при одновременном приёме алкоголя.

При применении аспирина возможно появление следующих побочных эффектов:

со стороны желудочно-кишечного тракта: тошноты, рвоты, изжоги, нарушения аппетита, болей в области желудка; снижения функции печени;

со стороны центральной нервной системы: головокружения и шума в ушах, ухудшения слуха; со стороны кроветворения: повышенного риска кровотечения; кожных и других аллергических реакций.

При длительном применении аспирина возможны нарушения стула, желудочные кровотечения (может поражаться слизистая желудка и двенадцатиперстной кишки). Если требуется длительное лечение аспирином, то рекомендуется регулярно исследовать кровь и кал на скрытую кровь.

Аспирин очень распространённое, но не такое уж безопасное лекарственное средство, поэтому его лучше применять по назначению врача. Сегодня он остается самым популярным лекарственным средством (Ежегодно потребляется более 80 миллиардов таблеток аспирина). В связи с этим я провел анкетирование среди учащихся и учителей (приложение #2)

В небольшую коническую колбу помещают 2 г предварительно высушенной при 100 °С салициловой кислоты и 2,8 мл уксусного ангидрида. Добавляют 2 – 3 капли концентрированной серной кислоты и хорошо перемешивают содержимое колбы. Не прекращая размешивания, нагревают смесь на водяной бане при 60 °С в течение 15 мин, а затем дают ей охладиться до комнатной температуры.

Добавляют в колбу 30 мл воды, хорошо перемешивают и отфильтровывают осадок на воронке Бюхнера. Неочищенную ацетилсалициловую кислоту перекристаллизовывают из смеси равных объемов уксусной кислоты и воды, отфильтровывают, промывают на фильтре ледяной водой и затем толуолом. Полученный таким образом аспирин сушат при 40 – 60 °С до исчезновения запаха уксусной кислоты. Выход 95 %. Т пл 144 °С

Пояснения к синтезу

Ацилированию, т.е. замещению подвижных атомов водорода на остатки кислот – ацилы – могут подвергаться амины, фенолы, спирты и другие соединения. При синтезе аспирина водород фенольного гидроксила в салициловой кислоте замещается на остаток уксусной кислоты – ацетил (СН 3 СО-). Механизм реакции может быть представлен следующим образом:

уксусный ангидрид I :протонированый уксусный ангидрид

Это пример нуклеофильного замещения у карбонильного атома углерода в уксусном ангидриде. Из-за электроноакцепторного влияния орто -карбоксильной группы в салициловой кислоте основные (и нуклеофильные) свойства фенольного гидроксила ослаблены. Это вызывает необходимость добавлять в смесь кислотный катализатор (конц. Н 2 SО 4). Сам фенол ацилируется уксусным ангидридом в отсутствии кислоты. Протонирование карбонильного кислорода приводит к катиону I , в котором электрофильность углерода сильно повышена. Это облегчает нуклеофильную атаку и образование промежуточного соединения II , в котором карбонильный углерод переходит из sр 2 - в sр 3 - состояние.

При перекристаллизации продукта из разбавленной уксусной кислоты не следует кипятить раствор дольше, чем требуется для растворения ацетилсалициловой кислоты во избежание ее гидролитического разложения. Перекристаллизованный продукт отфильтровывают и осадок промывают сначала небольшим количеством ледяной воды, а затем холодным толуолом.



Чистая ацетилсалициловая кислота имеет температуру плавления 144 °С. Однако при нагревании она разлагается, поэтому ее истинную температуру плавления определить трудно. Обычно получается препарат, плавящийся в интервале 129 – 133 °С.

Контрольные вопросы

1. Почему при взаимодействии салициловой кислоты и уксусного ангидрида в качестве нуклеофильного центра выступает кислород фенольной, а не карбоксильной группы ОН?

2. Почему салициловая кислота ацилируется труднее фенола?

3. Объясните, почему серная кислота ускоряет реакцию ацилирования салициловой кислоты?

4. Напишите реакцию гидролиза аспирина. Как эта реакция может влиять на результат определения температуры плавления полученного препарата? Что следует предпринять для того, чтобы температура плавления препарата была как можно ближе к истинной температуре плавления ацетилсалициловой кислоты (135 °С)?

5. Напишите схему механизма гидролиза ацетилсалициловой кислоты, проходящего в кислой среде. Будет ли аспирин гидролизоваться в щелочной среде?

6. С помощью какой цветной реакции можно обнаружить примесь салициловой кислоты в долго хранившемся аспирине? Для ответа на этот вопрос необходимо прочитать в учебнике о цветных реакциях фенолов .

7. Какие предосторожности нужно соблюдать при синтезе ацетилсалициловой кислоты?

2.1.6. н -Бутилацетат

В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную ловушкой для отделения воды и обратным холодильником (рис. 14), помещают 10 мл ледяной уксусной кислоты, 12 мл н -бутилового спирта, 5 капель конц. серной кислоты и несколько небольших осколков фарфора, которые будут служить в качестве “кипелок”. Нагревают колбу на песчаной бане. Жидкость должна кипеть достаточно интенсивно, однако, обратный холодильник не должен “захлебываться”.

Вода, образующаяся по реакции, улетает из реакционной колбы вместе с парами спирта и сложного эфира. Смесь паров конденсируется в обратном холодильнике, конденсат попадает из него в ловушку и в ней расслаивается. Верхний органический слой, в котором содержатся образовавшийся сложный эфир и бутиловый спирт, возвращается (перетекает) в колбу, а нижний слой воды постепенной увеличивается.

После того, как количество воды в ловушке перестанет увеличиваться, колбе дают охладиться и реакционную смесь вместе с содержимым ловушки переносят в делительную воронку. Нижний слой отделяют, а верхний промывают вначале водой, затем 5 % раствором соды и вновь водой. Сложные эфиры при энергичном встряхивании с промывными жидкостями дают стойкие эмульсии; во избежание этого делительную воронку целесообразно не встряхивать, а совершать ею движение, подобное “восьмерке”. Отмытый бутилацетат обезвоживают прокаленным сульфатом натрия не менее 6 час, затем подвергают дробной перегонке, собирая фракцию 124 – 126 °С. Выход 80 %. Т кип 126 °С По этой методике могут быть получены: из изобутилового спирта – изобутилацетат, Т кип 118 °С, из изоамилового спирта – изоамилацетат, Т кип 142 °С. Рис. 14. Установка для проведения реакций с азеотропной отгонкой воды: 1 – реакционная колба, 2 – ловушка для отделения воды, 3 – обратный холодильник, 4 – воздушная или песчаная баня

Пояснения к синтезу

Реакция этерификации – обратимый процесс, поэтому для того, чтобы добиться более полного превращения карбоновой кислоты в сложный эфир, из реакционной смеси удаляют образующуюся воду. Для этого используют способность воды отгоняться из реакционной массы в виде азеотропной смеси со спиртом и сложным эфиром.

Азеотропная смесь веществ кипит и перегоняется как одно индивидуальное соединение с определенной температурой кипения; ее невозможно разделить путем перегонки. Примером азеотропной смеси является 96 % этиловый спирт. Этот азеотроп имеет температуру кипения 78,17 °С в отличие от Т кип чистого этанола 78,3° С. Для получения 100 % (“абсолютного”) этилового спирта приходится применять специальные методы: химически связывать воду с помощью безводных солей (СuSО 4), оксида кальция, металлического магния. Можно также отгонять воду в виде тройного азеотропа бензол-этанол-вода, добавляя к 96 % этанолу бензол с последующей перегонкой.

Азеотропные смеси могут иметь меньшие или большие температуры кипения по сравнению с Т кип составляющих их компонентов. Для отделения воды используют смеси с минимальными температурами кипения. Не всякая пара летучих веществ образует азеотропную смесь. Например, уксусная кислота не образует азеотропа с водой. В тех случаях, когда ни реагенты, ни продукт реакции не образует азеотропных смесей с водой или когда в азеотропе соотношение вода-органическое соединение слишком мало (как, например, в случае этилового спирта), в реакционную массу добавляют растворитель, способный образовывать азеотропную смесь с водой. Так, при получении по вышеописанной методике этил- или пропилацетата в колбу вносят 35 – 40 мл хлороформа или четыреххлористого углерода.

Азеотропная смесь вода-бутиловый спирт перегоняется при 92,7 °С (сравните с температурами кипения н -бутанола, воды и уксусной кислоты). Она содержит 42,5 % Н 2 О и 57,5 % спирта. Азеотроп вода-н -бутилацетат, содержащий 28,7 % Н 2 О и 71,3 % сложного эфира, кипит при 90,2 °С. В присутствии всех трех компонентов перегоняется и тройная азеотропная смесь вода-бутанол-бутилацетат.

2.2. ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ
В АРОМАТИЧЕСКОМ РЯДУ

о-Гидроксибензойная (салициловая) кислота является природным веществом, содержащимся в виде эфира уксусной кислоты - о-ацетилсалициловой кислоты в цветах растений вида спиреи (spiraea ulmaria). Этот эфир был введен в медицинскую практику лечения острого суставного ревматизма еще в 1874 году, а как синтетическое лекарственное вещество стал вы­пускаться в промышленных масштабах в конце прошлого века под названием аспирин (приставка "а" означала, что данное ле­карственное вещество не добывается из спиреи, а делается хи­мическим путем). Аспирин называют лекарством 20-го столетия, и в настоящее время его производят в мире в количестве, превышающем 100 тыс. т в год. Известны его противовоспалитель­ные, жаропонижающие и болеутоляющие свойства. Обнаружено также, что он препятствует образованию тромбов, оказывает со­судорасширяющее действие и начинает применяться даже для профилактики и лечения инфарктов и инсультов. Считают, что весь потенциал лечебных свойств этого вещества еще не исчер­пан. В то же время аспирин раздражает слизистую оболочку же­лудочно-кишечного тракта, что может вызывать кровотечения. Возможны также аллергические реакции. Аспирин в организме влияет на синтез простагландинов (контролирующих, в част­ности, образование тромбов) и гормона гистамина (расширяющего сосуды и вызывающего приток иммунных кле­ток к месту воспаления; кроме того, он может препятствовать при воспалительных процессах биосинтезу болевых ве­ществ).

По внешнему виду ацетилсалициловая кислота – это кристаллический порошок белого цвета или бесцветные кристаллы.

Ацетилсалициловая кислота мало растворима в воде, легко растворима в 96 % спирте, растворима в эфире. Плавится при температуре около 143 0С.

Хорошо растворима в растворах щелочей, мало в воде (1:300), этаноле (1:7), хлороформе (1:17), диэтиловом эфире (1:20). Получают ацетилированием салициловой кислоты уксусным ангидридом.

Схема синтеза аспирина включает карбоксилирование сухого фенолята натрия (1) при нагревании под давлением (до 5 атмосфер). После выделения 0-салицилата натрия (2) его превращают действием НСІ в свободную салициловую кислоту (3), которую затем ацетилируют уксусным ангидридом или кетеном.

Анализ на содержание ацетилсалициловой кислоты производят следующим образом: 1.00 г субстанции помещают в колбу с притертой стеклянной пробкой, растворяют в 10 мл 96 % спирта. Прибавляют 50.0 мл 0.5 М раствора натрия гидроксида, колбу закрывают и выдерживают в течение 1 ч. Полученный раствор титруют 0.5 М раствором кислоты хлористоводородной, используя в качестве индикатора 0.2 мл раствора фенолфталеина.

Параллельно проводят контрольный опыт: 1 мл 0.5 М раствора натрия гидроксида соответствует 45.04 мг C9H8O4.

В ацетилсалициловой кислоте при ее неправильном хранении, образовуются примеси:

4- гидроксибензойная кислота;

4-гидроксибензен-1.3-дикарбоксильная кислота(4-гидроксиизофталевая кислота).

2-[окси]бензойная кислота.

Смотрите также

Клиническая картина больных со свежими аддукцион-но-инверсионными повреждениями голеностопного сус­тава
Жалобы и клиническая картина у больных с этими повреждениями голеностопного сустава зависят от вели­чины травмирующей силы и характера анатомо-функциональных нарушений сустава. Первая степень хар...

Изменения психического статуса у детей в возрастес 3 до 7 лет, страдающих респираторными заболеваниями
Нами были изучены 15 медицинских заключений с 3 до 7 лет, страдающих респираторными заболеваниями. Структура по полу и формам заболеваний указана в таблице № 3. Таблица №3. ...

История вопроса
Крупным вкладом в лечение и профилактику заболеваний сер­дечно-сосудистой системы явилось создание новой по структуре и действию группы высокоэффективных гиполипидемических препа­ратов - «стати...